La Finasteride – Tutta la bibliografica in versione italiana
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La Finasteride – Tutta la bibliografica in versione italiana

La finasteride in tricologia
Tutta la Bibliografica in versione italiana
(a cura del Dr Andrea Marliani)
 

– 1974
Imperato-Mc Ginley J., Guerrero L., Gautier T., et al: “Steroid 5 alfa reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaphroditism” Science 1974; 186: 1213 – 1215.

Riassunto:
il deficit di 5 alfa reduttasi, già precedentemente descritto come sporadico in molte parti del mondo, viene riscontrato con incidenza straordinariamente elevata all’interno di una comunità isolata della Repubblica Domenicana e studiato a fondo da Imperato – Mc Ginley J et Col.
I maschi colpiti nascono con genitali ambigui, un pene dall’aspetto di clitoride, scroto bifido, tasca vaginale a fondo cieco e testicolo inguinali o labiali ma assenza di strutture Mülleriane. Questi alla pubertà subiscono netta virilizzazione con aumento delle masse muscolari, delle proporzioni del pene, discesa dei testicoli, talvolta attivazione della spermatogenesi ed acquisiscono atteggiamento psicosessuale maschile.
La loro crescita della barba è stentata, manca l’acne, la recessione fronto temporale dei capelli è poco marcata, non conoscono calvizie né ipertrofia prostatica.
Gli esami dimostrano: DHT basso (-8O%), testosterone normale o alto (+ 10-50%), LH alto (+400%), FSH alto (+100%), Androstenedione alto (+10-50%).

– 1988
Giusti G., Serio M.: “Endocrinologia” USES, Firenze, 1988: 1194.

così si legge:
“Resta indiscutibile che sia << in vivo >> che << in vitro >>la maturazione degli spermatozoi nell’epididimo può essere arrestata dalla somministrazione degli anti-androgeni.
Nell’uomo l’epididimo possiede un’attività 5alfa-riduttasica che sembra superiore a quella del testicolo ed anche le concentrazioni tissutali di DHT sono largamente superiori a quelle testicolari. Anche nell’uomo, gli antiandrogeni capaci di inibire il legame del testosterone, sembrano poter danneggiare la funzione epididimale e ridurre la motilità degli spermatozoi. In casi di deficit totale di 5alfa-riduttasi, i tubuli epididimali sono stati trovati dilatati, atrofici e con una marcata fibrosi interstiziale.”

– 1990
Andersson S, Russell DW: “Structural ad biochemical properties of clones and expressed human ad rat steroid 5 alfa reductases” Proc Natl Acad Sci USA 87: 3640 – 3644 ,1990.

Per la prima volta si parla di isoenzimi della 5 alfa reduttasi:

Riassunto:
La sintesi del diidrotestosterone è catalizzata dalla steroido 5 alfa reduttasi, isoenzimi tipo 1 e 2.
Da una mutazione dell’isoenzima 2 consegue uno pseudoermafroditismo maschile, in questa condizione i genitali esterno sono alla nascita di aspetto femminile.
Due apparentemente sorprendenti aspetti di questa patologia sono la virilizzazione dei genitali esterni dei maschi affetti alla pubertà ed il fatto che questi individui vanno incontro a minore regressione frontoparietale dei capelli.
Si è studiato Il ruolo dei due isoenzimi della 5 alfa reduttasi nei diversi tessuti mediante immunocromatografia su carta.
L’isoenzima tipo 1 non è espresso nella pelle fino alla pubertà.
Negli adulti calvi e non calvi non ci sono differenze quantitative nella espressione della 5 alfa reduttasi tipo 1.
L’isoenzima tipo 2 è espresso transitoriamente nella cute e nel cuoio capelluto dei neonati.
L’isoenzima tipo 2 è predominante e dimostrabile nella cute dei genitali maschili, nelle ghiandole sessuali accessorie maschili e nella prostata, come anche nei tessuti dell’adenoma e dell’adenocarcinoma prostatici.
Questi dati fanno pensare che la 5 alfa reduttasi tipo 1 sia responsabile alla pubertà dell’inizio della virilizzazione nei soggetti tipo 2 deficienti e suggeriscono che l’isoenzima 2 possa essere una fattore di “iniziazione” per lo svilupparsi della calvizie maschile.
La reduttasi del cuoio capelluto (nota: tipo 1) ha un pH ottimale intorno a 7.0. Questo la distingue ed è differente dal pH ottimale di 5.5 osservato per la forma prostatica dell’enzima.
Questi due enzimi differiscono per l’affinità per il testosterone che è 25 volte più forte per la reduttasi del cuoio capelluto (nota: tipo 1).
La più significativa differenza fra i due isoenzimi è la loro affinità per gli inibitori. I 4 azasteroidi (nota: la finasteride) ed il 3 carboxyandrostadiene sono ambedue potenti inibitori della reduttasi prostatica ma solo deboli inibitori della reduttasi del cuoio capelluto.
Queste scoperte suggeriscono l’ipotesi che nel cuoio capelluto e nella prostata possano esistere differenti enzimi della 5 afa reduttasi. La reduttasi del cuoio capelluto può essere identificata nella 5 alfa reduttasi tipo 1, uno dei due enzimi recentemente clonati dalla prostata umana (Andersson S et Col.). Infatti le caratteristiche del clone tipo 1 della 5 alfa reduttasi sono paragonabili a quelle della reduttasi del cuoio capelluto.

– 1991
Andersen S, Berman DM, Jenkina EP, Russell DW:
“Deletion of steroid 5alfa reductase 2 gene in male pseudohermafroditsm”
Nature 354 : 159 – 161, 1991.

Riassunto:
La presenza di 5 alfa reduttasi (5 alfa R) nella pelle umana indica che la regolazione delle ghiandole sebacee come la produzione di sebo richiedono la conversione locale del testosterone in diidrotestosterone.
L’obiettivo di questo studio era identificare quale isoenzima della 5 alfa reduttasi (tipo 1 o tipo 2) è espresso nelle ghiandole sebacee del volto, cuoio capelluto, e nelle zone cutanee non soggette ad acne; così determinare se l’attività della 5 alfa reduttasi è concentrata nelle ghiandole sebacee; così dire se ci sia una differenza regionale nell’attività di questi isoenzimi; infine provare l’effetto degli inibitori azasteroidi e dell’acido 13 cis retinoico sulla 5 alfa reduttasi di questi tessuti.
Ghiandole sebacee sono state microdissezionate dalla zona del volto, dal cuoio capelluto e da zone non soggette ad acne (braccia, seno addome, gambe) e si è determinata l’attività della 5 alfa reduttasi. Si sono esaminati un totale di 49 campioni provenienti da soggetti senza acne di cui 23 provenienti maschi e 21 da femmine (range di età 16 – 81 anni). Gli aspetti biochimici in tutti i campioni esaminati sono stati quelli dell’isoenzima tipo 1 della 5 alfa reduttasi. Non si è trovata taccia del tipo 2 della 5 alfa reduttasi. Si è confrontato se il livello di attività della 5 alfa reduttasi era significativamente più alto nelle ghiandole sebacee da pelle intera della faccia (p = 0.047), da cuoio capelluto (p = 0.039) e zone non soggette ad acne (p = 0.04). L’attività enzimatica delle ghiandole sebacee della faccia e del cuoio capelluto è risultata significativamente più alta se paragonata a quella dei campioni di zone non soggette ad acne.
La finasteride e l’acido 13 cis retinoico si sono dimostrati deboli antagonisti dell’enzima con un inibizione valutata nel 50% alla concentrazione massima valutata di 500 nM.
Questi dati dimostrano che nella pelle prelevata da pazienti senza acne più vecchi predomina il tipo 1 dell’isoenzima della 5 alfa reduttasi, la sua attività è concentrata nelle ghiandole sebacee ed è significativamente più alta nelle ghiandole del volto e del cuoio capelluto rispetto a quelle delle zone non soggette ad acne e che l’effetto dell’acido 13 cis retinoico sull’acne non è in relazione con la 5 alfa reduttasi. Inoltre suggeriamo che l’inibizione specifica del tipo 1 della 5 alfa reduttasi possa offrire un percorribile approccio per il trattamento dell’iperseborrea come dell’acne.

– 1991
Jenkins E.P., Hsieh C.L., MilatovicthA., et al: “Characterization and cromosomal mapping of a human steroid 5afa-reductase gene and pseudogene and mapping of the mouse homologue” Genomics 1991; 2: 1102 – 1112.

Riassunto:
Il gene per l’isoenzima tipo 1 della 5 alfa reduttasi è localizzato sul braccio corto del cromosoma 5, invece il gene per l’isoenzima tipo 2 è localizzato sul braccio corto del cromosoma 2.

 

– 1991
Glenn J. Gormely MD, PhD and Elisabeth Stoner, MD (Merck Sharp e Dohme Research Laboratories): “Ruolo degli inibitori della 5alfa-reduttasi nel trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna” Problems in Urology 1991; 3: 436 – 440.

Riassunto:
La finasteride è un inibitore competitivo dell’enzima 5 alfa reduttasi, attivo per via orale, che blocca la conversione del testosterone in diidrotestosterone (DHT). Poiché il DHT è l’androgeno primariamente coinvolto nella crescita della prostata, l’inibizione selettiva dell’attività 5alfa-reduttasica può rappresentare un mezzo per ridurre le dimensioni della prostata e migliorare la velocità del flusso urinario, senza peraltro interessare le funzioni testosterone – dipendenti come la fertilità, la libido e la forza muscolare. Studi clinici su pazienti con ipertrofia prostatica benigna (IPB) trattati con finasteride per 6 mesi, hanno riportato una riduzione delle dimensioni della prostata del 27%. Queste modificazioni erano accompagnate da un aumento della velocità del flusso massimo di 3,8 cc/sec senza effetti collaterali clinicamente significativi. Quindi, sembra che gli inibitori della 5alfa-reduttasi possano avere un’azione significativa nel trattamento dei pazienti affetti da IPB.”

– 1992
Thigpen A.E., Davis D.L., Milatovich A., et al: “Molecular genetics of steroid 5alfa-reductase 2 deficiency” J Clin Invest 1992; 89: 293 – 300.

Riassunto:
E’ da una mutazione del isoenzima della 5 alfa reduttasi di tipo 2 che si ha pseudoermafroditismo maschile descritto da Imperato-Mc Ginley J. (1974).

– 1992
Harris G., Azzolona B., Baginsky W, et al: “Identification and selective inhibtion of an isozyme of steroid 5alfa-reductase in human scalp” Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 10787 – 10791

Riassunto:
La 5 alfa reduttasi è l’enzima responsabile della conversione del testosterone in DHT. La 5 alfa reduttasi non è presente solo nel tessuto sensibile agli androgeni, ma è una caratteristica onnipresente nei fibroblasti e nei peli. Studi che hanno usato capelli estratti, che sono generalmente privi di papille dermiche e in cui il principale metabolita del testosterone è l’androstenedione, hanno dimostrato una maggiore produzione di DHT nei soggetti colpiti da calvizie. Anche quegli studi che hanno usato biopsie di pelle, che comprendono l’intera unità follicolare, hanno mostrato che l’attività della 5 alfa reduttasi è più alta nel cuoio capelluto affetto da calvizie. Le differenze locali nella crescita di capelli, quindi, potrebbero essere legate alle differenze locali nella 5 alfa reduttasi
La possibilità di varie forme della 5 alfa reduttasi o coenzimi per spiegare queste differenze nell’attività della 5 alfa reduttasi nelle diverse aree del corpo fu proposta da Itami e collaboratori. Questi dimostrarono che la costante Michaelis ed il pH ottimale della 5 alfa reduttasi nelle cellule della papilla dermica della barba erano simili a quelle delle fibre cutanee genitali e che la 5 alfa reduttasi di entrambe era localizzato principalmente nella frazione nucleare grezza delle cellule. La 5 alfa reduttasi nelle cellule delle papille dermiche sull’occipite, d’altra parte, aveva una bassa costante Michaelis; un’ampia attività pH tra 6,5 e 9; ed era più equamente distribuito nelle frazioni nucleari, citosoliche, e microsomiali delle cellule, proprio come quello visto nelle fibre dermiche reticolari.
Harris et al. confermarono almeno due isoenzimi del 5 alfa reduttasi corrispondenti ai precedenti che si distinguono dal pH, Km per testosterone, e sensibilità alle classi di inibitori di 5 alfa reduttasi. Entrambi gli isoenzimi furono inizialmente isolati nel tessuto prostatico e chiamati 5 alfa reduttasi tipo 1 e 5 alfa reduttasi tipo 2.
La 5 alfa reduttasi tipo 1 ha un suo pH ideale pari a 7, paragonato con un pH 5,5 per il 5 alfa-reduttasi 2, ed il Km per testosterone è, per il 5 alfa reduttasi 1, 25 volte quello per la 5 alfa reduttasi 2. Nella prostata, la 5 alfa reduttasi tipo 1 è presente solo a bassi livelli a differenza dell’abbondanza di 5 alfa Reduttasi 2, ma nel cuoio capelluto di uomini con alopecia androgenetica, la 5 alfa reduttasi 1 è l’isoenzima predominante.

TABELLA SECONDO HARRIS
Caratteristiche

5 alfa reduttasi tipo 1 5 alfa reduttasi tipo 2
pH ideale 7,5 5
Km/testosterone 25 volte 1 volta
prostata bassi livelli abbondante
cuoio capelluto paz. alopecia andr. bassi livelli
sensibilità a finasteride no si

Sembrerebbe, quindi, che la 5 alfa reduttasi tipo 1 possa essere necessaria per l’espressione della calvizie maschile. E’ stato determinato, invece, che quegli individui che mostrano il fenotipo di carenza di 5 alfa reduttasi (pseudo ermafroditi?) con la tipica mancanza di calvizie maschile hanno una carenza solo della 5 alfa reduttasi tipo 2. Non è chiaro, quindi, perché questi uomini non sviluppino calvizie: non possono manifestare calvizie a causa di una rarità razziale o genetica di alopecia androgenetica piuttosto che di una carenza di 5 alfa reduttasi. E’ necessaria, quindi, un’ulteriore delineazione della differenza degli isoenzimi della 5 alfa reduttasi nel cuoio capelluto affetto da calvizie rispetto a quello non affetto. La 5 alfa reduttasi è un enzima dipendente da NADPH e può, in alcune posizioni, essere regolato da androgeni. Per esempio, la 5 alfa reduttasi della pelle genitale è indipendente da androgeni, mentre l’enzima nella pelle pubica è dipendente da androgeni. Alti livelli di 5 alfa reduttasi si trovano nei genitali esterni alla nascita e per tutta la vita in entrambi i sessi. La pelle pubica, invece, nei bambini in prepubertà di entrambi i sessi mostra bassi livelli di 5 alfa reduttasi, con un forte aumento di 5 alfa reduttasi evidente al momento della pubertà nei maschi se paragonato alle femmine. C’è una reazione locale positiva sulla 5 alfa reduttasi dal momento in cui il DHT aumenta l’attività di 5 alfa reduttasi secondo la dose.

– 1993
Thigpen A., Silver R., Guileyardo J.M., et al: “Tissue distibutionand ontogeny of steroid 5alfa-reductase isozime expression” J Clin Invest 1993; 92: 903 – 910.

Riassunto:
L’isoenzima 1 della 5 alfa reduttasi con pH ottimale intorno a 7.5 è predominante nella cute e nelle ghiandole sebacee e sembra sia normalmente espresso nei soggetti con deficit di 5 alfa reduttasi. L’attività dell’isoenzima 2 della 5 alfa reduttasi è ridotta o assente nei soggetti con deficit di 5 alfa reduttasi. Come si era già pensato questo è l’isoenzima predominante nei tessuti del tratto genito-urinario, come nella prostata.
Nella cute del cuoio capelluto dei soggetti normali, l’isoenzima tipo 2 è presente per un breve periodo subito dopo la nascita, non è più dimostrabile successivamente per mancanza di attività 5 alfa reduttasica fino alla pubertà, poi (alla pubertà) appare l’attività dell’isoenzima tipo 1 che rimane predominante per tutta la vita.

– 1994
Rittmaster R.S.: “finasteride” N Engl J Med 1994; 330; 120 – 125.
Riassunto:
Due isoenzimi della 5 alfa reduttasi sono stati identificati nei tessuti umani, questi enzimi hanno il 5O% di omologia nella sequenza aminoacidica.

– 1994
Russel D.W., Wilson J.D.: “steroid 5alfa-reductase: Two genes/two enzimes” Annu Rev Biochem 1994; 63: 25 – 61.

Riassunto:
La carenza o completa assenza di circolazione di DHT nei pazienti affetti da deficit di 5 alfa riduttasi fu inizialmente spiegata con la mutazione della attività enzimatica di 5 alfa reduttasi in una forma anomala, ma non assente. La circolazione di DHT è dosabile anche in soggetti con delezione o mutazione del gene della 5 alfa reduttasi. La scoperta di due distinti isoenzimi, dipendenti da due distinti geni, della steroido 5 alfa reduttasi ha meglio chiarito le cose. I due isoenzimi della 5 alfa reduttasi sono poi stati clonati e chiamati tipo 1 e 2.

– 1995
Gormeley G.J.: “Finasteride: A clinical review” Biomed Pharmacoter 1995; 49: 319 – 324.

 

 

– 1995
Warner M. Burch: “Endocrinology” (edizione Italiana, sulla edizione americana del 1994) Pitagora Press, Milano, 1955: 142.

così si legge:
“La crescita dei peli nelle aree sensibili agli androgeni viene stimolata dal metabolismo degli androgeni che avviene localmente nel follicolo pilifero.”

– 1995
Eicheler W., Dreheret M., Hoffmann R., et al: “Immunoistochemical evidence for differenzial distribution of 5alfa-reductase isoenzymes in human skin” Br J Dermatol 1955; 133: 371 – 376.

riassunto:
Viene trovato l’isoenzima tipo 1 nei nuclei cellulari ed in tutti gli strati dell’epidermide, nelle cellule basali e nelle ghiandole sebacee, nei follicoli dei peli (papilla, cellule della matrice, guaina, radice e muscolo erettore) e nelle ghiandole sudoripare eccrine ed apocrine.

– 1995
Joanne Waldstreicher: Atti del Congresso della American Academy of Dermatology, New Orleans, 4 – 9 febbraio 1995.

La dottoressa Joanne Waldstreicher, dei Laboratori di ricerca della Merch, riporta i risultati degli studi sull’uso della finasteride orale nel trattamento della alopecia androgenetica: “… (omissis) … La finasteride, un inibitore della 5 alfa reduttasi di tipo 2, inibisce la trasformazione del testosterone nel suo metabolita attivo, il diidrotestosterone, a livello dell’organo bersaglio, Si conoscono due tipi di 5 alfa reduttasi la cui distribuzione tissutale è tipica e dipende dall’età. La 5 alfa reduttasi di tipo 2 non è presente a livello del cuoio capelluto normale, ma invece è stata dimostrata nel cuoio capelluto dei pazienti con alopecia androgenetica. Dagli studi preliminari è emerso che il farmaco al dosaggio di 5 mg/die per os è efficace nel trattamento della alopecia androgenetica: come il minoxidil, la finasteride è più efficace nella alopecia androgenetica di recente insorgenza e non grave (Hamilton di grado II e III).
Il farmaco non è invece utile nel trattamento dell’acne in quanto la 5 alfa reduttasi di tipo 2 è assente a livello delle ghiandole sebacee.
La finasteride può essere causa di effetti collaterali legati al suo effetto antiandrogeno ed è assolutamente controindicata nelle donne in età fertile in quanto può provocare malformazioni dei genitali esterni nel feto di sesso maschile.
Anche se la finasteride è molto assorbita per via percutanea, l’applicazione topica del farmaco è assolutamente sconsigliata in quanto la finasteride potrebbe trasmettersi per contatto occasionale e quindi interessare accidentalmente la donna in gravidanza.”

– 1996
Keinth D., Kaufman (from the Merk Research Laboratories, Rahwey, New Jersy): “Androgenic metabolism as it affects hair growth in androgenetic alopecia” Dermalologic Clinics 1996; 4: 697 – 711.

così si legge:
“… (omissis) … Nel 1974, la descrizione di pazienti con una inusuale forma di pseudoermafroditismo maschile incompleto che gettò nuova luce sulla patogenesi della alopecia androgenetica (AGA).
(vedi: Imperato-Mc Ginley J., Guerrero L., Gautier T., et al: “Steroid 5 alfa reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaphroditism” Science 1974; 186: 1213 – 1215)
Gli uomini affetti erano omozigoti per una mutazione del gene della 5 alfa reduttasi, nati con genitali ambigui erano allevati inizialmente come femmine. La evidente virilizzazione alla pubertà mutava la loro identità sessuale da femmine a maschi durante l’adolescenza. Da adulti mostravano normale libido di tipo maschile, integrità della massa muscolo-scheletrica, una prostata piccola che non cresceva con l’età, scarsa peluria del volto e del corpo, e mancanza di perdita di capelli. Le femmine con deficit di 5 alfa reduttasi erano fenotipicamente normali. dal punto di vista biochimico. I livelli di DHT circolanti erano più bassi (ma non assenti) al contrario i livelli di testosterone erano normali o leggermente più alti. La assenza di AGA o ingrandimento prostatico in questi soggetti maschi, che pur presentavano livelli normali o alti di testosterone ma livelli ridotti di DHT, suggerì che il DHT, piuttosto che il testosterone, fosse implicato nella patogenesi di questi disturbi. La carenza o completa assenza di circolazione di DHT in questi pazienti fu inizialmente spiegata con la mutazione della attività enzimatica di 5 alfa reduttasi in una forma anomala, ma non assente. Successivamente si poté definire che la circolazione di DHT era dosabile anche in soggetti con delezione – mutazione del gene della 5 alfa reduttasi.
(vedi: Andersson S, Russell DW: “Structural ad biochemical properties of clones and expressed human ad rat steroid 5 alfa reductases” Proc Natl Acad Sci USA 87: 3640 – 3644 , 1990)
Questa scoperta suggerì la possibilità dell’azione di una diversa forma, o isoenzima, di 5 alfa riduttasi umana. Questo fu poi avallato dalla scoperta di due distinti pH ottimali per la steroido 5 alfa reduttasi, usando a modello cellule della papilla dermica coltivate. Per le cellule dell’occipite del cuoio capelluto il pH ottimale era largo e leggermente alcalino intorno a 7.5, per le cellule della barba poi il pH era stretto e più acido, vicino a 5.
(vedi: Andersen S, Berman DM, Jenkina EP, Russell DW: “Deletion of steroid 5alfa reductase 2 gene in male pseudohermafroditsm” Nature 354 : 159 – 161, 1991).
I sue isoenzimi della 5 alfa reduttasi sono poi stati clonati in successione
(vedi: Russel D.W., Wilson J.D.: “steroid 5alfa-reductase: Two genes/two enzimes” Annu Rev Biochem 1994; 63: 25 – 61.),
chiamati tipo 1 e tipo 2, ne è stata poi dimostrata la presenza nei diversi tessuti.
(vedi: Harris G., Azzolona B., Baginsky W, et al: “Identification and selective inhibtion of an isozyme of steroid 5alfa-reductase in human scalp” Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 10787 – 10791)
(vedi: Gormeley G.J.: “Finasteride: A clinical review” Biomed Pharmacoter 1995; 49: 319 – 324.)
L’isoenzima 1 della 5 alfa reduttasi con pH ottimale intorno a 7.5 è predominante nella cute e nelle ghiandole sebacee e sembra sia normalmente espresso nei soggetti con deficit di 5 alfa reduttasi. L’attività dell’isoenzima 2 della 5 alfa reduttasi è ridotta o assente nei soggetti con deficit di 5 alfa reduttasi. come si era pensato questo è l’isoenzima predominante nei tessuti del tratto genito-urinario, come nella prostata.
Nella cute del cuoio capelluto dei soggetti normali, l’isoenzima tipo 2 è presente per un breve periodo subito dopo la nascita, non è più dimostrabile successivamente per mancanza di attività 5 alfa reduttasica fino alla pubertà, poi (alla pubertà) appare l’attività dell’isoenzima tipo 1 che rimane predominante per tutta la vita.
(vedi: Thigpen A., Silver R., Guileyardo J.M., et al: “Tissue distibutionand ontogeny of steroid 5alfa-reductase isozime expression” J Clin Invest 1993; 92: 903 – 910.
Non si conosce il significato di questa transitoria, fugace, espressione dell’isoenzima 2 nella cute del cuoio capelluto, né se essa sia più accentuata nei bambini con anamnesi familiare di AGA, ma è possibile che essa abbia un significato di “imprinting” sui follicoli del cuoio capelluto.
I fattori che controllano e regolano l’espressione degli isoenzimi della 5 alfa reduttasi non sono conosciuti.
… (omissis) …
Questi dati indicano quanto segue: (1) gli androgeni non sono necessari per lo sviluppo normale dei capelli, ma sono necessari per la crescita dei peli del corpo; (2) il DHT è necessario per la crescita normale della barba, dei peli del torace e della zona sovrapubica, mentre il testosterone è sufficiente per lo sviluppo dei peli del pube e delle ascelle; e (3) il DHT è necessario perché vi sia la AGA nel maschio.
… (omissis) …
La marcata riduzione di DHT nella cute del cuoio capelluto dopo trattamento con finasteride, un inibitore della 5 alfa reduttasi tipo 2, è alla prima sorprendete, perché nelle preparazioni di tessuto da cuoio capelluto l’isoenzima predominante è il tipo 1 della 5 alfa reduttasi.
… (omissis) …
Peraltro il decrescere del DHT nella cute di cuoio capelluto durante terapia con finasteride orale può riflettere in parte il concomitante decremento del DHT circolante.

– 1997
Amichai B., Gruwald M. H., Sobel R.: “5alfa-reductase inhibitors – a new hope in dermatology ?” International J of Dermatology 1997; 36: 182 – 184.

così si legge:
“… (omissis) … Due isoenzimi (tipo 1 e tipo 2) della 5 alfa reduttasi sono stati identificati nei tessuti umani, questi enzimi hanno il 5O% di omologia nella sequenza aminoacidica. Il gene per l’isoenzima tipo 1 è localizzato sul braccio corto del cromosoma 5, invece il gene per l’isoenzima tipo 2 è localizzato sul braccio corto del cromosoma 2. Da una mutazione del tipo 2 si ha pseudoermafroditismo maschile (Rittmaster R.S. 1994 – Jenkins 1991 – Thigpen 1992). L’isoenzima tipo 1 è stato trovato nella cute del cuoio capelluto, mentre il tipo 2 è stato trovato nella prostata. Eicheler et al hanno trovato l’isoenzima tipo 1 nei nuclei cellulari ed in tutti gli strati dell’epidermide, nelle cellule basali e nelle ghiandole sebacee, nei follicoli dei peli (papilla, cellule della matrice, guaina, radice e muscolo erettore) e nelle ghiandole sudoripare eccrine ed apocrine. L’isoenzima tipo 2 è localizzato nel citoplasma dei cheratinociti dell’epidermide come nelle guaine delle radici dei follicoli di capelli tagliati. Sono stati pubblicati dati contrastanti sulla distribuzione e sulla espressione dell’isoenzima tipo 1 nella cute del cuoio capelluto. Alcuni studi mostrano incremento di attività della 5 alfa reduttasi nel cuoio capelluto calvo, altri non mostrano differenze nella espressione dell’isoenzima tipo 1 della 5 alfa reduttasi.
Thigpen et al, in un recente lavoro, hanno descritto la sequenza temporale di espressione (“ontologic expression pattern”) dei due isoenzimi. L’enzima di tipo 1 si manifesta fino dalla nascita nel fegato; nel cuoio capelluto e nella pelle sono state dimostrate due fasi di manifestazione. La prima fase comincia alla nascita e si esaurisce intorno ai 2 – 3 anni. La seconda fase comincia ala pubertà e continua per tuta la vita. L’enzima di tipo 2 è stato dimostrato nella prostata a tutte le età, è presente nel sistema riproduttivo del maschio adulto e nella pelle dei genitali del feto. Nella pelle e nella cute del cuoio capelluto l’isoenzima tipo 2 è stato trovato presente dalla nascita fino alla età di 2 – 3 anni.

Nello pseudoermafroditismo maschile da deficit congenito di 5 alfa reduttasi vi è mancanza dell’isoenzima di tipo 2. Sebbene l’isoenzima tipo 1 sia la forma dominante nel cuoio capelluto dell’adulto e il tipo 2 sia la forma dominate nella prostata e nei tessuti genitali, nello pseudoermafroditismo avviene la virilizzazione dei genitali esterni alla pubertà, eppure i peli sessuali secondari rimangono radi e questi soggetti difficilmente soffrono di calvizie o di acne. Queste considerazioni avvalorano l’ipotesi che ambedue gli isoenzimi influenzino la pelle ed i genitali.
… (omissis) …
La finasteride è un potente inibitore dell’isoenzima tipo 2, ed un inibitore assai meno potete per l’isoenzima tipo 1.
… (omissis) …
La maggior parte degli studi sulla calvizie maschile è stata condotta sugli animali.
… (omissis) …
In soggetti maschi con ipertrofia prostatica trattati con finasteride non c’è stata riduzione di produzione di sebo, il ché può essere correlato con la possibilità che la 5 alfa reduttasi della ghiandola sebacea sia insensibile al farmaco.
… (omissis) …

– 1997
Bayne E.B., Flanagan J., Azzolina B. et al: “Immunolocalization of type 2 5 alfa reductase in human hair follicles” J invest Dermatol 1997; 108: 651 (abstr.)

Nello strato più interno della guaina esterna della radice del capello è presente una 5 alfa reduttasi con le caratteristiche della 5 alfa riduttasi tipo 1.

– 1997
Hideo Uno: Atti del Congresso del Word Hair Research Congress, Seville, 12 – 14 novembre 1997.

Il dr Hideo Uno, University of Wisconsis – Madison, dice: … (omissis) … il macaco è un valido modello di studio della alopecia androgenetica e della sua terapia. Abbiamo trattato macachi preadolescenti con finasteride orale e topica e con RU58841 (un inibitore sperimentale della 5 alfa reduttasi della Roussel Uclaf Lab, Francia) ottenendo la prevenzione la loro calvizie. In macachi adulti calvi la finasteride ha provocato la ricrescita di capelli …. (omissis) …

– 1997
Julian H Barth: Atti del Congresso del Word Hair Research Congress, Seville, 12 – 14 novembre 1997.

Julian H Barth, Consultant Chimical Pathologist at Leeds General Infirmary, UK, dice: … (omissis) … La 5 alfa reduttasi tipo 1 è localizzata nella pelle, reni, surrenali, ed in parti del cervello mentre la 5 alfa reduttasi tipo 2 è localizzata negli organi genitali maschili. Esiste una relazione fra l’apparire, precoce e transitorio, della 5 alfa reduttasi 1 nella pelle dopo la nascita e la sua presenza ancora dopo la pubertà. Le ghiandole sebacee sembrano non necessitare di DHT per il loro sviluppo e per la produzione di sebo.

– 1998
David A. Whiting: “Male pattern hair loss: current understanding” Int J of Derm 1998; 37: 561 – 566.
si legge
… (omissis) …
“si conoscono oggi due diversi isoenzimi della 5 alfa reduttasi. Il Tipo 1 si trova prevalentemente nella cute del cuoio capelluto, nelle ghiandole sebacee, nella pelle del torace e della schiena, fegato, ghiandole surrenali, reni, mentre il Tipo 2 è (Bayne E.B. 1997) precipuamente localizzato dentro il follicolo stesso, nello strato più interno della guaina esterna della radice. E’ anche la forma predominante nella prostata e nella barba.”
… (omissis) …
“Appare chiaro che gli enzimi reduttasi, deidrogenasi, e probabilmente aromatasi sono di grande importanza per la crescita dei capelli e questi attraverso il complesso metabolismo degli ormoni sessuali sono implicati nella attività dell’anagen.”
… (omissis) …
“Esistono soggetti pseudormafrotiti per deficit di 5 alfa reduttasi”… (omissis) … “i soggetti affetti non hanno né peli sul corpo né barba, non mostrano recessione della linea temporale dei capelli né calvizie del vertice, hanno normali capelli sul cuoio capelluto e la loro ghiandola prostatica rimane piccola.”… (omissis) …”questi individui sono carenti del tipo 2 della 5 alfa reduttasi, il che suggerisce che questo isoenzima sia probabilmente coinvolto nella evoluzione della calvizie maschile. Questa ipotesi non è completamente in accordo con l’osservazione che l’isoenzima tipo 1 (che è normale nello pseudoermafroditismo) è la 5 alfa reduttasi predominante nel cuoio capelluto dei maschi normali post-puberi. Alcuni studi recenti hanno confermato che l’isoenzima tipo 2 della 5 alfa reduttasi è presente dentro ed intorno i follicoli ed ai capelli normali. Il predominare quantitativo della 5 alfa reduttasi tipo 1 nelle analisi di cute di cuoio capelluto normale è probabilmente la conseguenza della sua presenza nelle ghiandole sebacee … (omissis) …

– 1998
Dominique Van Nest, Centre Universitaire de Charleroi, Belgium, presenta “Finasteride 1 mg/day: Results of two year placebo controlled studies” nell’occasione dell’HAIR WORK SHOP organizzato da Merck, Brusselles, 1 maggio 1998.

… (omissis) …
33 Centri (33 in USA e 27 non in USA) hanno preso parte ad un trial controllato contro placebo di 1533 uomini (età fra 18 e 41 anni) con alopecia tipo Hamilton III, IV, V.
A 12 mesi dall’inizio nel gruppo trattato c’è stato un incremento medio di densità di 86 capelli (+11% rispetto al basale) ed in decremento di 21 per il placebo (- 2,7 rispetto al basale) una differenze di 107 capelli per inch nella zona circolare del vertice.
… (omissis) …
La finasteride (Propecia) un inibitore della 5 alfa reduttasi tipo 2 ha dimostrato di prevenire l’evoluzione della alopecia androgenetica e di invertire il suo decorso naturale in un periodo do oltre 24 mesi. Il profilo di sicurezza del farmaco per il trattamento della alopecia androgenetica nell’uomo è accettabile. Non ci sono indicazioni per la sua efficacia nella donna ed è controindicato in gravidanza.

– 1998
Roberts J., Hordinsky M., Olsen E., et al (Trial funded by Merck Reaserch Laboratories,Rahway, NJ, USA “The effects of finasterideon post-menopausal women with androgenetic alopecia” HAIR WORK SHOP Brusselles, 1 maggio 1998, Atti: 16 – 17.

si legge:
… (omissis) …
Il trattamento con Finasteride per os 1 mg al dì per 12 mesi non ha miglioratola perdita di capelli nelle donne in post menopausa. La finasteride potrà essere usata solo per la perdita di capelli maschile.

– 1998
Hellis J.A., Stebbing M., Harrab S.B. (Departiment of Physiology, University of Melburne, Parkville, Australia) “Genetic analysis of 5alfa-reductase in androgenetic alopecia” HAIR WORK SHOP Brusselles, 1 maggio 1998, Atti: 18 – 19.

si legge:
… (omissis) …
“L’enzima 5alfa-reduttasi tipo 2 è un candidato per l’evoluzione nella alopecia androgenetica. Si conoscono due forme di questo enzima tipo 1 e tipo 2, codificate rispettivamente dai geni SRD5A1 e SRD5A2. L’isoenzima tipo 1 è stato dimostrato nella cute del cuoio capelluto. Il tipo 2 è predominante nella prostata ma è stato provato anche nel cuoio capelluto.
… (omissis) …

– 1998
Keith D. Kaufman, MD, Elise A. Olsen, MD, David Whiting, MD, Ronald Savin, MD, Richard DeVillez, MD, Wilma Bergfeld, MD, Vera H. Price, MD, Dominique Van Neste, MD, Janet L. Roberts, MD, Maria Hordinsky, MD, Jerry Shapiro, MD, Bruce Binkowitz, Glenn J. Gomiley, MD, PhD, and the Finasteride Male Pattern Hair Loss Study Group* Rahway New Jersey; Durham, North Carolina; Dallas and San Antonio, Texas; New Haven, Connecticut; Cleveland, Ohio; San Francisco, California; Tournai, Belgium; Portland, Oregon; Minneapolis, Minnesota; Vancouve,; British Columbia, Canada; and Horsham, Pennsylvania
“Finasteride in the treatment of men with androgenetic alopecia”
Journal of American Academy of Dermatology 1998; 39: 578 – 589.
si legge:
… (omissis) …
In due trial di un anno, 1553 uomini (età fra 18 e 41 anni) con calvizie di tipo androgenetico hanno ricevuto finasteride orale alla dose di 1 mg/die o placebo, poi 1215 uomini hanno continuato lo studio per un secondo anno in doppio cieco. L’efficacia del trattamento è stata valutata mediante conta dei capelli…(omissis)…Il trattamento con finasteride ha migliorato la situazione del cuoio capelluto con tutti i mezzi di valutazione ad 1 ed a 2 anni (P < 0,001 vs placebo). Clinicamente, dopo il trattamento con finasteride, si è osservato significativo incremento della crescita di capelli di 107 ad un anno e 138 a due anni (P < O,001 / basale = 876 capelli), misurata in inch l’area circolare di calvizie del vertice è risultata -1 (5,1 cm 2). I pazienti trattati con placebo sono risultati in progressiva evoluzione per la perdita di capelli …. (omissis) … Tutto è stato documentato fotograficamente.

– 1998
The Medical Letter (edizione Italiana), Anno XXVII, n° 9, 1 maggio 1998: Finasteride e Minoxidil per l’alopecia”

si legge:
“Due nuove formulazioni di farmaci già presenti in commercio sono state recentemente approvate dalla US Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento dell’alopecia androgenica maschile. La finasteride, un inibitore dello steroide 5alfa-reduttasi, precedentemente commercializzata in compresse da 5 mg (Proscar – Merck Sharp & Dohme, e altre) per il trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna (Medicai Letter, 21:95, 1992, ed italiana), è attualmente approvata in compresse da i mg (Propecia – Merck Sharp & Dohme; in corso di registrazione in Italia) per il trattamento orale di uomini con perdita di capelli di tipo maschile. Il minoxidil … (omissis) …
FINASTERIDE – Meccanismo di azione – La finasteride è un inibitore specifico della 5alfa-reduttasi tipo 2, che catalizza la conversione del testosterone in diidrotestosterone. Il diidrotestosterone si lega ai recettori androgenici presenti nella cute e in altri organi ME Sawaya, Dermatol Clin, 15:37, 1997). I maschi affetti da pseudoermafroditismo con deficit genetico di 5alfa-reduttasi non perdono i capelli (AL Dallob et al, J Clin Endocrinol Metab, 79:703, 1994).
Farmacocinetica – Le concentrazioni seriche di diidrotestosterone diminuiscono del 65% nell’arco di 24 ore dopo somministrazione di i mg di finasteride. Le concentrazioni seriche di testosterone ed estradiolo aumentano del 15% circa, ma rimangono entro i limiti della norma. Le concentrazioni prostatiche di testosterone aumentano di circa sei volte (JD McConnel et al, J Clin Endocrinol Metab, 74:505, 1992). La finasteride è ben assorbita dal tratto gastroenterico, metabolizzata nel fegato ed escreta con le urine e le feci, con un’emivita di 5-6 ore. Piccole quantità (nanogrammi) del farmaco si ritrovano nello sperma.
Efficacia – Non sono stati pubblicati studi cimici riguardanti gli effetti della finasteride la perdita dei capelli. Tre studi multicentrici in doppio cieco condotti su uomini di età compresa tra 18 e 41 anni sono stati presentati come “abstracts”. Combinando i risultati di due degli studi, 1553 uomini con perdita di capelli di tipo maschile di entità da lieve a moderata, prevalentemente nella regione del vertice, hanno assunto finasteride i mg/die o placebo per via orale per un anno. Dopo tre mesi di trattamento gli uomini che avevano assunto la finasteride erano più soddisfatti dell’aspetto della loro capigliatura. Dopo un anno di trattamento, i pazienti che avevano assunto il farmaco avevano, in un cerchio sul cuoio capelluto del diametro di 2,5 cm (5,1 cm-) con una conta di capelli iniziale media di 876, in media 107 capelli in più rispetto ai soggetti che avevano assunto il placebo. Il numero di capelli si è mantenuto per un periodo fino a 24 mesi negli uomini che hanno continuato ad assumere il farmaco (KD Kaufman et al, Australas J Dermatol, 38:20, 1997). Un terzo studio, condotto su 326 uomini con perdita di capelli frontale di entità da lieve a moderata, ha rilevato che, dopo un anno, gli uomini trattati con finasteride avevano una conta di capelli nella regione frontale maggiore in maniera statisticamente significativa[Circa il 50% degli uomini trattati e il 30% di quelli che avevano assunto il placebo ritenevano che l’aspetto della loro capigliatura fosse migliorato (J Waldstreicher et al, Australas J Dermatol, 38:101, 1997). Non è stata segnalata una ricrescita dei capelli in uomini più anziani che assumevano le compresse da 5 mg di finasteride per un’ostruzione prostatica.
Effetti collaterali – Con le compresse di finasteride da 5 mg sono state segnalate in uomini più anziani perdita della libido, perdita dell’erezione, disfunzione eiaculatoria, reazioni da ipersensibilità, ginecomastia e miopatia (Bl Carlin et al, J Urol, 158:547,1997; L Green et al, N Engì J Med, 335:823,1996; J Haan et al, Muscle Nerve, 20:502, 1997). Il farmaco ha determinato inoltre una riduzione del 50% della concentrazione dell’antigene prostatico (PSA). Negli studi cimici condotti con le compresse da 1 mg in uomini di età compresa tra 18 e 41 anni, sono stati segnalati, nel 4% circa dei pazienti, riduzione della libido, disfunzione erettile o ridotto volume eiaculatorio. La finasteride è teratogena negli animali, nelle cui progenie maschili causa anomalie genitourinarie. La concentrazione del farmaco nello sperma di uomini che assumevano 1 mg/die era inferiore rispetto alle concentrazioni associate a effetti teratogeni nelle scimmie. Il produttore avverte che le donne in gravidanza o che potrebbero esserlo non dovrebbero assumere la finasteride o maneggiare compresse rotte o sminuzzate.
Costo – Negli Stati Uniti trenta compresse di Propecia da 1 mg ciascuna costano 46.88 dollari; trenta compresse di Proscar da 5 mg ciascuna costano 63.23 dollari. In Italia trenta compresse di Proscar da 5 mg ciascuna costano 14.400 lire.

– 1998
Antonella Tosti, Bianca Maria Pieraccini: “Alopecia Androgenetica” Editrice Delle Rose Bologna, 1998

 

 

 

 

 

La finasteride è un inibitore 4-azasteroideo dell’enzima 5alfa-reduttasi di tipo 2. La finasteride è priva di effetti androgeni, estrogeni, antiandrogeni e progestinici. Al dosaggio di 5 mg il farmaco è stato utilizzato con successo nel trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna e dell’irsutismo idiopatico.
Studi cIinici hanno evidenziato che il dosaggio ottimale del farmaco nell’alopecia androgenetica è di 1 mg/die.
L’efficacia della finasteride nel trattamento del l’alopecia androgenetica del maschio è stata provata da studi cIinici versus placebo, che hanno dimostrato che l’assunzione di 1 mg al giorno di finasteride per via orale provoca, dopo un anno, un miglioramento clinico nel 48% dei pazienti trattati. Di questi il 30% ha mostrato un miglioramento lieve ed il 18% un miglioramento moderato o marcato. Un arresto della progressione dell’alopecia androgenetica è stato osservato nel 99%
dei casi. La prosecuzione del trattamento per un ulteriore anno ha portato risultati ancora più evidenti, con un miglioramento clinico
nel 66% dei pazienti. L’efficacia della finasteride è legata alla sua somministrazione e per il mantenimento dei risultati il trattamento deve essere protratto nel tempo.
A differenza del minoxidil, i miglioramenti osservati con la finasteride non sono evidenti solo nella regione del vertice, ma anche nelle regioni temporali. Anche se i primi effetti sono già riscontrabili dopo 6 mesi di terapia, gli studi attualmente disponibili evidenziano che con la prosecuzione del trattamento la percentuale di pazienti che ottiene un miglioramento clinico aumenta sensibilmente ed i risultati osservati dopo 2 anni sono migliori di quelli osservati dopo i anno. La finasteride é un farmaco molto ben tollerato che non provoca generalmente effetti collaterali. Raramente può provocare disturbi a carico della sfera sessuale (diminuzione della libido, diminuzione del volume dell’eiaculato, disturbi dell’erezione). Tutti questi effetti sono tuttavia totalmente reversibili alla sospensione della terapia. Nelle donne in età fertile il trattamento con finasteride deve essere sempre associato ad una adeguata contraccezione in quanto, in caso di gravidanza, la finasteride provoca la mancata virilizzazione del feto di sesso maschile. Per questo motivo il farmaco è attualmente approvato dalla FDA solo per il trattamento dell’alopecia androgenetica maschile. Non vi sono controindicazioni all’uso di finasteride nella donna dopo la menopausa, ma in uno studio clinico versus placebo effettuato su i 36 donne in menopausa il farmaco non è risultato efficace dopo un anno di trattamento.
La finasteride non rappresenta un pericolo per le donne gravide il cui partner fa uso del farmaco in quanto la sua escrezione seminale è assolutamente trascurabile.
La finasteride è considerevolmente assorbita per via transcutanea e la somministrazione topica del farmaco, alla concentrazione dello 0.005% riduce sensibilmente i livelli ematici di diidrotestosterone.
L’uso topico di finasteride è pertanto sconsigliato, tenuto conto il assorbimento percutaneo del farmaco da parte dei familiari del paziente trattato. Inoltre l’unico studio controllato sulla finasteride topica nell’alopecia androgenetica non ha dato risultati positivi.

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